Механика перестрелок и рукопашных схваток была создана заново для GTA IV. Для первых появилась система укрытий, подобная Gears of War. Персонаж по нажатию кнопки прячется за близлежащим возможным укрытием и ведёт огонь оттуда. С помощью автоприцеливания можно предварительно захватить врага и выстрелить, высунувшись, прицельно. Наравне с этим допускается ведение «слепого огня». Попадание в различные части тела несут разный результат: игрок может ранить врага в руку, выбив оружие, или может уничтожить цель с первым попаданием в голову. Прицеливание в рамках тела интегрировано в автоприцеливание, достаточно незначительно отклонить аналоговый рычажок геймпада. Любое, даже слабое попадание оказывает воздействие на объект, что добавило игре реалистичности. Стоит также отметить, что общее количество оружия сократилось по сравнению с последними играми серии на прошлом поколении игровых приставок — теперь в распоряжении главного героя есть только 15 видов оружия. Единоборства на кулаках и оружии ближнего боя были усложнены. Так, есть два вида удара руками, один вид удара ногой и блок. Различные комбинации в игре отсутствуют, однако на каждый вид взаимодействия существует несколько анимаций.
