Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции-мегаполисе «Титан» расположена на осколках Титана — спутника Сатурна[28][29][30]. Главный герой возвращается на заселенную людьми космическую станцию в бессознательном состоянии[31][18]. В начале игры Айзек оказывается в госпитале на гигантской космической станции, где три года его искусственно поддерживали в бессознательном состоянии. Придя в себя он снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются по всему мегаполису. В сознательном состоянии у него начинает усиливатся психическое расстройство, вызванное артефактом, который продолжает влиять на Айзека. Всё начинается заново…

Церкви Юнитологии и правительству отведено существенное место в сюжетной линии[32].

Финальная сцена похожа на первую часть игры: Айзек снова оказывается в кресле пилота со спутницей, настороженно поворачивает голову и смотрит на одноглазую Элли, недоуменно спрашивающую: «What?» («Что?»).